2022-09-21 21:29:49
“想不起刚刚发生的事，认不得身边最亲近的人，不被理解也无法理解他人……”
作为认知症最常见的类型，阿尔茨海默病(AD)的早期迹象往往是近期记忆丢失，疾病不仅会逐步侵蚀患者的记忆能力，还会损害患者的认知能力、沟通能力和自理能力，给患者、家庭乃至社会带来沉重的经济和精神负担。
2022年9月21日是第29个“世界阿尔茨海默病日”。阿尔茨海默病俗称“老年痴呆症”，在全球，每3秒钟就有一位老人“被时间困住”，身陷认知的泥潭。目前，中国阿尔茨海默病发病率、患病率及死亡率仍持续增加，阿尔茨海默病死亡占城市居民总死亡原因的第五位，给居民和社会带来的经济负担日渐加重。
目前我国人口老龄化问题日趋严重。根据国家卫健委数据，截至2021年底，全国60岁及以上老年人口达2.67亿，占总人口的18.9%；65岁及以上老年人口达2亿以上，占总人口的14.2%。据测算，预计“十四五”时期，60岁及以上老年人口总量将突破3亿，占比将超过20%，进入中度老龄化阶段。2035年左右，60岁及以上老年人口将突破4亿，在总人口中的占比将超过30%，进入重度老龄化阶段。
在此背景下，认知障碍症人群的数量也会不断攀升。上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师王刚教授在接受21世纪经济报道采访时表示，随着老年人年龄的增加，认知会逐渐退化，这是正常的衰老现象。但是另一种病理的现象是在短时间内记忆力下降得非常明显，特别跟同年龄的老人相比，开始是记忆力下降，往后还可能出现日常生活的能力减退，晚期出现抑郁、焦虑、躁狂、淡漠等精神症状。
“如果家中老人在半年内有明显的上述症状，要引起足够警惕，应该及时去相关医疗机构寻求规范诊治。此外，为了实现认知障碍症的早诊早治，应加强防治知识宣教，建立健全认知障碍防治服务网络，开展筛查评估，建立健全患者自我管理、家庭管理、社区管理和医院管理相结合的预防干预模式。”王刚说。
实现早防早治
根据国际医学期刊《柳叶刀·公共卫生》数据表明，我国60岁及以上老年人中阿尔茨海默病患者983万人，数量居全球之首，约占我国总人口的1%。此外，我国阿尔茨海默病发病率也呈现递增趋势。据全球流行病学统计以及我国部分地区的流行病学统计推测，中国阿尔茨海默病发病率每5年增加1倍，预计到2030年阿尔茨海默病患者将达到3000万。
但阿尔茨海默病作为一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，很多人对其认知不足，甚至认为这只是人衰老后的正常现象。
昆山杜克大学全球健康助理教授、全球健康理学硕士专业主任吴晨凯在接受21世纪经济报道采访时指出，阿尔茨海默病的早期鉴别诊断较难，但也有迹可循，包括一些常发性认知功能衰退，推理能力下降，但这些都需要家人及时发现。一旦出现上述变化，建议去寻求专业医疗机构的帮助，进行早期筛查。
上海交通大学医学院附属第六人民医院主任医师付剑亮也对21世纪经济报道表示，如果认为记忆力下降、生活功能减退是正常老年人的自然现象，会使患者错过黄金治疗时间。“阿尔茨海默治疗无法实现根本逆转，所以诊治重在早期干预、治疗。整个社会所有家庭都需要加强对老人的关注，只要发现有一些刚刚记忆力下降的蛛丝马迹，应尽早到医院进行专业筛查，不可听信偏方，否则可能带来更严重的后果。”
不少临床专家也多次表示，大众对于阿尔茨海默病的错误认知，会使疾病本身危害及次生危害比我们所认为的严重得多。例如错过早期诊断治疗会造成患者身体功能衰竭；丧失生活能力，认知能力，不知冷暖饥饱，没有任何判断能力；此外，在阿尔茨海默病发展到晚期，可能出现极度衰竭，导致感染死亡的情况。
正因如此，2020年，国家卫生健康委印发的《探索老年痴呆防治特色服务工作方案》明确指出，到2022年，在试点地区，公众对老年痴呆防治知识的知晓率提高到80%，老年人认知功能筛查率达80%。
“双80%”目标的提出是为了使阿尔茨海默病患者能够被早期诊断，并进行危险因素的干预，针对病因进行标准治疗。尽早诊治会改变患者未来的生存状态，避免疾病所带来的功能残疾。然而，相对于庞大的患者人群，早期就诊率依旧非常低。根据《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告(2021)》显示，近6成患者在出现症状后才首次就诊，而体检或认知筛查发现问题后进一步明确认知障碍的患者仅为10.06%。
付剑亮介绍，阿尔茨海默病的临床诊断主要包括三种：一是神经影像学检查，主要采用磁共振成像(MRI)、计算机体层成像(CT)、正电子发射型计算机断层显像(PET)等；二是神经心理测评，主要采用认知功能临床筛查、非认知评估、新型电子化诊断等；三是体液标志物检查，包括脑脊液标志物、血液学标志物、其他体液标志物检查等。此外还有基因检测等。
“我们应该将认知障碍纳入记忆体检的模块，尤其是在50岁左右的人群当中，要加强认知功能障碍的筛查。如果家族当中既往遗传史，更加应当强调家族成员在到达一定年龄之后，在每年体检中加入神经心理测定，并将此作为日常的筛查手段，以实现阿尔茨海默病的早诊早治。”付剑亮说。
治疗依旧是难题
除了尽早诊断，注重环境干预外，庞大的患者群体也带来了巨大的用药市场需求。公开数据显示，2020年全球阿尔茨海默病药市场规模达到了230亿元，预计2026年将达到257亿元，年复合增长率为1.5%。
付剑亮对21世纪经济报道介绍，截至目前，阿尔茨海默病的治疗手段主要分药物治疗和非药物治疗两类。药物治疗包括改善认知症状治疗和控制精神行为症状治疗。国内已上市用于改善认知症状的药物包括胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利斯的明(卡巴拉汀)、加兰他敏、石杉碱甲)、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl- D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂(盐酸美金刚)、银杏叶提取物片及2019年获批的新药甘露特钠胶囊(九期一，GV-971)。
此外，精神行为症状治疗药物主要包括非典型抗精神病药和5-羟色胺类药。其中，多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲、银杏叶提取物片、盐酸美金刚已纳人医保范围。美国食品药品监督管理局于2021年6月7日批准上市用于治疗阿尔茨海默病源性MCI及轻度阿尔茨海默病的Aβ靶向单抗Aducanumab有望在我国海南博鳌乐城国际医疗先行区率先落地使用。
在临床药物试验及非药物试验方面，近年来抗AB、靶向Tau蛋白、神经保护疗法、抗氧化、抗炎、金属离子螯合治疗、降糖药物、降脂药物、雌激素和中医药治疗等在阿尔茨海默病治疗中仍处于研究、探索阶段。非药物治疗方法主要包括认知干预、运动疗法和物理治疗等。
但研发并非易事，由于对阿尔茨海默病的发病机制还不是很清晰，该疾病存在较多假说，但没有一个假设是被完全证实，这也使得研发之路遭遇诸多难题。根据美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔兹海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率超过99%。
据公开资料显示，2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败；2014年，罗氏的gantenerumab的III期临床宣告失败；2016年，新加坡生物技术公司TauRx的LMTX宣布III期临床试验未能改善患者的认知功能宣告失败；2016年，礼来III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点，宣告失败；2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat；2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂剂atabecestat II/III期临床试验；尽管顶着近20年来首个被FDA批准上市的“神药”光环，但渤健阿尔茨海默症治疗药物Aduhelm (aducanumab) 自上市以来却是一波三折，争议不断。特别是2021年下半年以来，Aduhelm就先后遭遇了重要市场上市受挫、限制使用、销售业绩惨淡、销售团队解散等一系列负面影响。
吴晨凯指出，目前阿尔茨海默病的临床治疗目标，目前市场主流治疗药物有不同的类型，主要是通过不同的机制控制疾病的症状、延缓疾病进展、改善患者生活质量为主。近20多年来，美国食品药品监督管理局批准的阿尔茨海默症药物，只能控制或者改善认知功能症状，并不能够阻止病情的进一步发展。
“虽然科研领域和制药行业在治疗阿尔茨海默病方面投入了大量人力、财力和精力，但是绝大部分的临床研究都以失败告终。绝大部分的新药基本上就停留在临床的一期和二期，很少的药物能够进入到三期的大规模人群试验阶段。”吴晨凯说。
“由于目前阿尔茨海默病的发病机制还不明确，阿尔茨海默病临床治疗原则是以延缓疾病进展，改善患者生活质量为原则。目前，临床上一般都建议采用综合方法治疗阿尔茨海默病。通过早期诊断、早期治疗，积极控制危险因素(高血压、糖尿病、肥胖、心房颤动等)，使用改善认知功能的药物，加上认知康复训练、适时抗精神症状治疗、社会心理干预以及科学护理等手段，患者相应的症状可以得到很好地控制，生活质量也能得到较大提升。”王刚强调。
